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药明康德量子力学有机化学擂台赛2022年第一期试题解析

QM小课堂 | 第四十三章

药明康德量子力学有机化学赛道擂台赛2022年第一期于7月15号顺利进行，现已完成阅卷及内部成绩公示。我们在公众号同步发布试题解析图文版，方便大家交流与学习。试题解析由四位参赛选手提供，欢迎大家在文末留言探讨。

竞赛介绍

基于上半年利用量子力学工具解决化学问题的数据，选取Top10的参赛选手进入IDSU量子力学有机化学赛道擂台赛。本次竞赛安排在7月15日(周五) 上午 10:00 至下午14:00举行。通过邮件发送考题。

考试规则

1）开卷考试，可参考QM SOP及电子书^[1][2]，但不可使用Reaxys文献检索。

2）要求参赛者在4小时内完成计算4个试题，并提交PPT + 分析解说（中英皆可）+ Spartan计算文件。

3）提交方式：将材料汇总并发送到指定评审者邮箱。

4）评分细则：每道题目25分，共100分。 PPT + 分析解说（20分）， Spartan档案（5分）。赛道评审者打分后进行排名。

Question 1^[3]

Answer 1（潘东）

图1. 底物两种主要互变异构的相对能量

原料存在多种互变异构，其中A和B是能量相对更低的两种结构。其中酰胺形式的A vs B结构相对能量为7.63 vs 0.00 kcal/mol，根据玻尔兹曼分布，B构型所占比例为100%，表明反应体系中化合物主要以该结构存在，是参与反应的主要形式（图1）。NH的酸性是取代反应选择性的决定因素，接下来计算结构B的静电势图ESP来判断酸性最强的位点（第三章-利用静电势图预测分子酸性强度^[4]）。

图2. 互变异构体B的静电势图

酸性可以通过静电势图ESP中相应位点的静电势最大值判断，N1位为260.4 kJ/mol，N6位为230.0 kJ/mol（图2）。数值越大，代表酸性越强，N1位比N6位静电势能高约30 kJ/mol，因此碱性条件下选择性地拔去1位的NH，形成的1位氮负离子优先发生取代反应。

Question 2^[5]

For the above Buchwald amination, will the reaction form a single product or mixture of products? If it is a single product, which one, II or III? What are the QM parameters to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpretation.

Answer 2（任海陇）

对于题目中的Buchwald-Hartwig Coupling，我们首先考察底物的LUMO分布^[6]。从图3可知，相比于吡咯上连碘碳原子，三嗪上连氯碳原子有着更大的LUMO lobe分布；LUMO+1只在C-I键上分布着明显的“珍珠串”型lobe, 这可以用于卤素金属交换反应的选择性分析, 而不适用于氧化加成或SNAr反应^[8]。对于本题目我们只需考察LUMO即可：反应会优先发生在有着更多LUMO Lobe分布的连氯碳原子上，生成产物III。

图3. 底物I的LUMO（左）和LUMO+1（右）示意图

同时我们可以通过LUMO Map（图4）得知，C-Cl 碳更加容易参与反应。此外我们在第五章中^[7]还介绍了一个小技巧：计算C-X键的红外（IR）的伸缩振动频率来预测区域选择性。伸缩振动频率相对低的C-X键，该键键能越弱，越容易断裂。在这个底物中，C-Cl键（1191 cm^-1）比C-I键（1361 cm^-1）的键能弱，更易发生氧化加成反应。

图4. 底物I的LUMO Map及C-X键IR示意图

综合考察LUMO Lobe, LUMO Map以及IR，我们可以得到一致的结论： Buchwald反应会优先发生在C-Cl键上，生成产物III。

Question 3^[9]

Will the above Chan-Lam reaction form a single product or mixture of products? If it is a single product, which one, II or III? What is the QM parameter to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpretation.

Answer 3（王秋月）

我们在量子力学有机化学第34章^[10]介绍了如何通过QM预测Chan-Lam反应发生位点。此题目可以参照解答。对于Chan-Lam反应，我们首先考察底物更容易去质子化的反应位点，再通过考察负离子中间体的HOMO预测产物生成情况。

通过底物静电势图ESP示意图（图5左）可知，N4位酸性更强^[4] (ESP at N4: 272.0 kJ/mol >> N2: 200.9 kJ/mol)更容易去质子化生成对应的负离子中间体。随后，我们考察负离子中间体的HOMO，从右下示意图可知HOMO lobe只在N4位，故化合物I的Chan-Lam反应优先发生在4位生成单一产物III。

图5. 化合物I的ESP示意图（左）化合物I对应负离子HOMO示意图（右）

Question 4^[11]

Will the above SNAr displacement reaction form a single product or mixture of products? If it is a single product, which one, II or III? What are the QM parameters to calculate for analysis? Please provide QM calculation results and interpretation.

Answer 4（郑重）

SNAr反应是一类特殊的亲核取代反应，因此我们首先考察了化合物I的LUMO^[6]。由图6可知，化合物的LUMO lobe主要分布在碳碳键上，而非以C-2碳或者C-3碳为中心，因此我们继续考察了LUMO+1轨道。

图6. 化合物I的LUMO and LUMO+1示意图

从化合物的LUMO+1示意图（图7左）可以看到， C-2碳与C-3碳均有lobe分布。此外由LUMO+1 map（图7中）和LUMO+1/density（图7右）我们可以得出，C-3位LUMO+1 lobe相对于C-2更易被接近，更容易发生亲核取代反应。故此反应将选择性生成化合物III。

图7. 化合物I的LUMO+1 map和LUMO+1/density示意图

本文由王秋月、赖光华、卫小文编撰。

参考文献：

[1]“量子力学在有机化学上的应用” 第三版, 2022。

[2] Spartan’20 Tutorial and User’s Guide. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc. 2021

[3] W.W.K.R. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron, 1999, 55, 12757.

[4] 量子力学有机化学第3章：利用静电势图预测分子酸性强度。

[5] WO2019/147782, 2019, A1 p191, 194; US2012/77814, 2012, A1 p25; WO2011/25940, 2011, A1 p. 92.

[6] 量子力学有机化学第1章：亲核反应中LUMO计算的运用。

[7] 量子力学有机化学第5章：QM在多卤素底物连续偶联反应中的应用。

[8] 量子力学有机化学第39章：解谜卤素选择性差异：SNAr和偶联vs卤素金属交换反应。

[9] L. Tao, Y. Yue, J. Zhang, S.Y. Chen, X.Q. Yu, Helvetica Chimica Acta, 2008, 91, 1008.

[10] 量子力学有机化学第34章：通过QM预测Chan-Lam反应发生位点。

[11] L.C. Campeau, Q. Chen, D. Gauvreau, M. Girardin, K. Belyk, P. Maligres, G. Zhou, C.Z. Gu, W. Zhang, L.S. Tan, P. D. O'Shea, Org. Process Res. Dev.2016, 20, 1476.