QM有机化学课堂

利用静电势能图预测分子酸性强度

QM魔法小课堂 | 第三章

在有机合成中，我们经常需要知道化合物的相对酸性强度。例如，在进行很多拔氢反应前，我们需要首先知道该化合物的 pKa 值，再来选取合适强度的碱。对于这类情况，我们会查询常用官能团的 pKa 表，推测底物的 pKa 值。

但对于更复杂的情况，比如图 1 化合物中存在两个类似的酸性位点，哪个位点的酸性更强，会被优先拔氢呢？H-1 还是 H-2？

图1. 不同酸性位点烷基化的区域选择性

本次QM小课堂我们给大家介绍一种方法：利用静电势能图（Electrostatic Potential Map），来评估分子内不同基团的酸性强度。 

什么是静电势能

静电势，是指分子与一个正的点电荷之间相互作用的能量。由于分子本身存在着一定的电荷分布，比如说有孤对电子的地方带负电荷，而有酸性的氢原子的地方带正电荷，所以，当一个正的点电荷，移动到分子内带正电荷的区域时（亦即缺电子区域），就会产生巨大的排斥，得到正的静电势；移动到分子上带负电荷的区域时（亦即富电子区域），则会产生强烈的吸引，得到负的静电势。这其中的理论基础，就是大家所熟悉的同性相斥、异性相吸的库仑定律。

若一个氢原子附近的静电势越高，说明该区域更缺电子，这个氢原子更易解离。这是我们通过 QM 计算分子的静电势，进而预测相对酸性强度的理论依据。

以下面几种羧酸为例，计算它们的静电势，其中静电势最大值（ESP Max）即反映了分子中羧基氢原子的解离能力，将这些计算值与实验测得的 pKa 相对比（图 2），可以发现静电势最大值越高，则 pKa 越低，意味着该羧基氢原子解离能力更强，酸性更强。

图二. 常见羧酸与静电势能最大值的线性关系图

搞清楚官能团酸性和静电势之间的关系后，再回到前面提出的烷基化问题。由于此时一个分子内含有两个酸性基团，我们就需要进一步比较两个基团的静电势值。

通过计算得到底物分子的静电势图后（图 3），可以看到 H-1 处的静电势（228 kJ/mol）明显大于 H-2 处的静电势（198 kJ/mol），说明 H-1 的氢原子酸性相对更强，更容易被拔氢产生氮负离子，进而发生烷基化反应。而实验结果的确是以高产率得到了 H-1 烷基化的产物，验证了 QM 的计算结果。

图三. 底物分子的静电势能图 

注：静电势能图是将分子各个位点的静电势能映射到分子形状表面

今天的内容是不是很简洁易懂？

总结一下，通过QM计算我们可以得到分子的静电势能图，从而预测出分子内各基团的相对酸性强度，这对于选择合适强度的碱拔氢，或是进行基团保护，以及预测后续反应的区域选择性都有很大的帮助。 

必须要说明的是，静电势能图仅适用于预测分子的相对酸性强度。要准确预测分子在亲电或亲核反应中的反应活性，我们还是应该计算分子轨道，观察HOMO与LUMO的分布、能级等。

小试牛刀

本期我们也留了一个案例供大家思考：