QM有机化学课堂

亲核反应中LUMO计算的应用

QM魔法小课堂 | 第一章

你想准确的预测有机化学反应吗？

你想在合成路线设计中一矢中的吗？

你想学习一个客观的、以数据为基础的方法来理解化学，而不仅仅是死记结论吗？

快来加入我们，QM魔法小课堂，实现你的愿望！

小课堂第一招

今天我们开讲QM应用第一招：通过LUMO和LUMO Map来预测化学反应发生的位点。

先来看个小题：我们知道一般条件下脂肪胺作为亲核试剂与2,4-二氯-5-甲基嘧啶反应会优先得到C4位的取代产物，而烷基锂试剂参与的反应则会得到C6位的产物（图一），那么你知道原因么？

                               图一. 2,4-二氯-5-甲基嘧啶与烷基锂或脂肪胺的亲核反应

现在我们尝试用量子力学计算（Quantum Mechanics）的方法来解释观察到的现象！

啊！听到专业术语是不是开始打退堂鼓了？觉着自己基础不够好，既不懂得“波粒二象性”也不明白“量子纠缠”，结构化学也是个渣渣，肯定听不懂传说中的QM了？

别担心，很简单，只要跟上我们的节奏，包教包会，免学费！

前线轨道理论

首先我们来温习一个基本概念。相信化学人都知道——前线轨道理论，它是分子轨道理论的一种。所谓分子轨道理论，小白一点的说法呢，就是原子们拉帮结派成为分子（即形成共价键后），它们各自的电子就不仅属于自身了，而是属于整个分子（有点类似婚后财产共有），形成了分子轨道。而前线轨道理论，则进一步提出，分子轨道形成后，也会有不同的能级。最高占有轨道HOMO（Highest Occupied Molecular Orbital），是电子能量最活泼的地方；而最低未占轨道LUMO（Lowest Unoccupied Molecular Orbital)，是最空荡荡的可以接受电子的地方。而化学反应的发生，就是因为两个反应物之间的HOMO和LUMO相互吸引，进而发生电子转移，导致反应发生。

用到实例里，在亲电反应中，亲电试剂会进攻底物上HOMO值最大的地方，即电子能量最活泼的那个原子；相反，在亲核反应中，亲核试剂会进攻底物上LUMO值最小的，即最空荡荡的可以接受电子的原子。

看到这里，是不是对上边的亲核反应小题有一些想法和思路了呢？

Spartan QM 运用

接下来，我们来介绍一下QM魔法棒，也就是计算工具。现今量子计算化学大热，工具开发者很多，这里采用我们比较常用的软件——Spartan，来一点一点解锁这根魔法棒的神奇应用！

我们通过Spartan软件进行QM计算，得到亲电底物的LUMO示意图：

图二. 2,4-二氯-5-甲基嘧啶LUMO示意图(左侧为该分子的轨道能级图，红色标注的为LUMO能级；右侧为LUMO能级下的轨道示意图)

LUMO图显示了Orbital lobes，可以定性地给出反应位点。我们从上图中可以看出，C2位因为没有LUMO lobe覆盖，而C4和C6有很明显的LUMO lobe，因此只有C4与C6位会参与反应。同时，由于C6位的胺烷基化是可逆的（图三），C4胺烷基化是不可逆的，所以我们一般只会拿到C4位的主产物。

图三. 2,4-二氯-5-甲基嘧啶C4、C6位与六氢吡啶的反应产物

可能你又有疑问了，既然C4与C6位都有参与反应的可能性，那么亲核试剂换成丁基锂后，又为什么主要拿到C6位的产物呢？

这里我们再教你一招，通过LUMO Map计算，我们可以定量地比较碳原子被亲核攻击的可能性。Spartan默认设置中，红色区域的LUMO值越接近于0，越不容易被进攻；相反，蓝色区域颜色越深，则LUMO lobe更容易被接近，被亲核进攻的概率越大。

图四. 2,4-二氯-5-甲基嘧啶的LUMO Map示意图注：LUMO Map是将LUMO的能量映射到分子形状表面。

这样，从2,4-二氯-5-甲基嘧啶的LUMO Map中（图四），我们就可以很客观地判断出C6位被进攻的概率是大于C4位的。同时，由于C6位的烷基化反应是不可逆的，所以当亲核试剂换成烷基锂时，我们会得到C6位的主产物（图五）。

图五. 2,4-二氯-5-甲基嘧啶C4、C6位与丁基锂的反应产物

好了，今天的小讲堂就到这里喽！总结来说，在亲核反应中，我们可以通过计算底物的LUMO及LUMO Map，结合亲核试剂的特性和对应反应是否可逆的基础上，预判亲核反应发生的位点。你跟上节奏了没有？可以用QM客观地分析这个不太容易理解的反应了吗？

小试牛刀

我们这里再留一个小问题供大家课后思考：

 如果将2,4-二氯-5-甲基嘧啶中C5位的甲基替换成Cl，Br，CF₃，CCl₃… 脂肪胺的亲核反应又会发生在哪一个碳原子上呢？

用QM来回答这些问题是非常简单的哦！如果想知道答案，欢迎持续关注我们的“QM魔法小课堂”系列！ 

下一次，我们会详解LUMO的好基友HOMO，以及其在亲电反应中的应用，敬请期待！

本文由王秋月、石谷沁、卫小文编撰。

参考文献：

[1] Warren J. Hehre (2003). A Guide to Molecular Mechanics and Quantum Chemical Calculations. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.

[2] J. A. Joule & K. Mills (2000). Heterocyclic Chemistry. The Diazines: Pyridazine, Pyrimidine, and Pyrazine: Reactions and Syntheis.