QM有机化学课堂

通过QM预测Chan-Lam反应发生位点

QM魔法小课堂 | 第三十四章

在开拓量子力学在有机化学新应用的道路上我们一直在努力前行，而为什么会选择Chan-Lam反应呢？还要感谢来自我们天津的一位同事，他在2021年9月29日提出一个非常实用的问题：吲唑化合物1（如图1）与苯硼酸2发生Chan-Lam反应时，是否可以用QM预测主要反应位点？在当时，我们还没有开拓这方面的内容，于是我们立即进行文献检索，但并没有找到这方面的报道。面对挑战，我们迎难而上，部门QM团队立即开会研究突破口，根据理论知识我们认为应该首先考虑HOMO参数，但是应该用中性分子还是阴离子作为计算对象呢？我们还需要进一步探讨。

图1. 吲唑化合物1 与苯硼酸2 发生Chan-Lam反应示例

首先看一下Chan-Lam反应机理（图2）^[1]，芳基硼酸首先与二价铜络合物E发生转金属形成中间体A和硼酸，中间体A与去质子化的亲核试剂配位得到络合物B，在氧气存在下，络合物B被氧化形成三价铜中间体C，中间体C进行还原消除得到目标产物，同时生成一价铜络合物D，D进一步氧化开启新一轮反应过程。根据机理不难看出，一个化合物能否发生Chan-Lam反应，去质子化是关键。所以在用QM预测Chan-Lam反应时，所选的应该是化合物负离子的HOMO，而不是中性分子的HOMO。

图2. Chan-Lam反应可能的机理^[1]

首先让我们来看一下图（1）的实例。吲唑化合物1负离子的HOMO示意图如图（3）所示，从图上可以看出N1位的HOMO lobe明显大于N2位。故吲唑化合物1的Chan-Lam反应优先发生在N1位。值得关注的是，N1与N2活性差别主要取决于HOMO lobe的大小差异，而不是CF3基团的位阻影响。

图3. 吲唑化合物1 阴离子HOMO示意图 

实验结果表明，该Chan-Lam反应只得到唯一的产物3A，没有观察到3B的出现（图4）。这与QM计算所得结论一致。

图4. 吲唑化合物1 与苯硼酸2 Chan-Lam反应的实验结果

为了进一步验证这个方法：在预测Chan-Lam反应时，优先考察化合物负离子的HOMO。我们在国庆节期间搜集了大量的文献报道，并一一验证^[2]，如表1所示^[2a]，系列1吡唑、系列2咪唑和系列7苯并咪唑因为没有位置异构，此处不做考察。从三氮唑（表1, 图5, 系列3）开始，HOMO预测Chan-Lam反应主要发生在N2，发生在N1是次要产物，而文献报道只拿到了N1的产物^[2a]，第一个预测就给了我们当头一棒，让我们怀疑：选择化合物阴离子的HOMO参数是否合适。

表1. 对甲基苯硼酸与各种含 N-H 的杂芳烃的交叉偶联反应^[2a]

让我们接着往下看，HOMO预测1,2,4-三氮唑（表 1, 图5, 系列4），主要发生在N1或者N2，预测和实验结果一致。系列5：四氮唑，四个位置的阴离子HOMO lobe大小差别不大，但是由于苯环与N1和N4靠近，从而产生位阻，所以Chan-Lam反应主要发生在N2或者N3，QM预测和实验结果一致。针对于吲唑（系列6）的预测，Chan-Lam反应主要发生在N1，实验结果和QM预测也是一致的。另外，我们能够解释文献中其它同类型的例子^[2a,b]，唯独1,2,3-三氮唑（系列3）预测和实验结果不一致，这让我们非常疑惑，同时也激起了我们更大的兴趣，研究问题到底出在哪里？于是我们决定，国庆节后，对这个不一致的三氮唑案例进行实验验证。

图5. 系列3, 4, 5, 6 阴离子HOMO示意图

在实验验证之前，我们计算了两个异构体和两个潜在副产物（芳基醚和芳基乙酸酯）的偶极矩。偶极矩的大小可以帮助我们判断一个化合物的极性。N2的产物的偶极矩是0.49 Debye，而N1的产物的偶极矩是4.88 Debye（图6）。这表明N2的产物极性非常低，与芳基醚和芳基乙酸酯的极性差别不大。

图6. P1, P2, BP1, BP2偶极矩计算

2021年的10月8号，国庆节后的第一个工作日，我们启动验证（图7）

图7. 三氮唑与对甲基苯硼酸的Chan-Lam反应

来自我们上海的一位同事仔细重复反应，并小心的分离纯化各个产品。几天后，我们得出了如下结论：反应生成两个主产物 P1，P2（比例接近于2:1）和两个副产物 BP1，BP2。从¹³C NMR上可以看出，Chan-Lam反应发生在N2的产物会有6组信号，而Chan-Lam反应发生在N1的产物会有7组信号。同时与文献报道中的¹³C NMR和1H NMR一一对照^[3,4]，最后我们确认产品结构：主要产品是P1，次要产物是P2。这样的实验结果与QM分析三氮唑（系列3）的结果一致。我们成功解决了这个疑惑。

在纯化的过程中，我们发现P1的极性的确是远小于P2的，和两个副产物BP1和BP2的极性是差不多的，与计算的偶极矩数值一致。幸运的是在我们分离纯化之前，就可以通过QM计算P1, P2, BP1, BP2的偶极矩，来为我们的分离纯化提供指引，成功找到P1产品（图8）。

图8. 对甲基苯硼酸与1,2,3-三氮唑的交叉偶联反应结果 

总结一下

QM预测Chan-Lam反应时，选择参数：化合物阴离子的HOMO。通过HOMO lobe的大小来预测反应位点。1,2,3-三氮唑的Chan-Lam反应主要发生在N2位，发生在N1位生成次要产物，与QM预测一致。

小试牛刀

文献报道中指出，Chan-Lam反应中，N-芳基化对杂环底物的性质很敏感^[2a]。例如，对甲基苯硼酸与吡咯和吲哚反应失败，与三氮唑和四氮唑反应不佳。这跟杂环上 NH 质子的去质子化以及生成的阴离子在铜 (II) 络合物上的配位对反应至关重要。因此底物的 pKa可以让我们评估它们是否可以进行 Chan-Lam反应。分离收率^[2a]和杂环底物的pKa^[5]关系如表2，在标准条件下：吡啶作为碱和配体在 25 ºC中反应，在什么pKa范围内可以进行Chan-Lam反应呢（表2）？

表2.分离收率^[2a]和杂环底物的pKa^[5]* 31%（P1和P2的总收率）

本文由魏小藏、王秋月、王健、卫小文编撰。

参考文献:

[1] X.P. Ma, F.P. Liu, D. L. Mo, Chinese J. Org. Chem., 2017, 37, 1069.

[2] (a) P.Y.S. Lam, C.G. Clark, S. Saubernt, J. Adamst, M.P. Winters, D.M.T. Chan, A. Combst Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941; (b) D.M.T. Chan, P.Y.S. Lam, in Boronic Acids, Ed.: Hall, D. G., Wiley-VCH, Weinheim, 2005, Chapter 5, p205 and references therein cited; (c) J.X. Qiao, P.Y.S. Lam, in Boronic Acids, Ed.: Hall, D. G., Wiley-VCH, Weinheim, 2011, Chapter 6, p315 and references cited therein.

[3] Y.W Liu, C.M. Han, X.Y. Ma, J.H. Yang, X.P. Feng, Y.B. Jiang Tetrahedron Lett. 2018, 59, 650.

[4] C.Y. Chen, X.W. Lu, M.C. Holland, S.C Lv, X.B. Ji, W. Liu, J. Liu, D. Depre, P. Westerduin, Eur. J. Org. Chem., 2020, 548.

[5] https://organicchemistrydata.org/hansreich/resources/pka/pka_data/pka-compilation-reich-bordwell.pdf