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QM在多卤素芳香底物亲核反应中的应用

QM魔法小课堂 | 第十章

我们在QM魔法小课堂的第九章知晓了活化能的概念，并通过实例学习如何利用活化能预测吡唑氮烷基化产物情况。本章节我们再分享一个QM在多卤素取代芳香底物的SNAr反应中的应用实例。

请大家根据前面QM魔法小课堂学过的知识思考：化合物（1）在氢氧化钠/水和四氢呋喃溶液的条件下，主产物会是什么呢？

Chapter 10 Figure 1.jpg.png

图1. 多卤素化合物1的SNAr反应

基于经验，我们会发现化合物（1）在该反应体系中有三个反应位点。嘧啶环上的C1位，C2位，以及酯基部分的C3位。

小伙伴们是否会在第一时间认为C3位酯基会优先水解成羧酸呢？

哈哈，想知道正确答案么？

先不告诉你，我们慢慢揭晓谜题！

利用LUMO初步分析底物反应位点

首先，我们根据前面几章学到的QM内容，第一时间想到计算化合物（1）的LUMO对不对？

图2. 化合物1的LUMO示意图（左）和LUMO Map示意图（右）

想法非常的棒！

根据QM小课堂第一章的内容：LUMO可以用来预测亲核反应的优势位点。在这个实例中，我们知道OH-作为亲核试剂，会进攻底物中LUMO lobe最大的碳。从图2可知，C1位和C2位有很明显的LUMO lobe覆盖，但是C3位的酯基却没有LUMO lobe显示。这种情况下，酯基优先水解的可能性就排除掉了，我们揭开了第一层面纱！

那么接下来，C1和C2哪个位点更容易发生反应呢？图2显示，两个位点LUMO lobe覆盖面积大小相近，进一步比较LUMO Map发现C1位与C2位的LUMO值也很接近，无法明确判断。

此时我们考虑运用第九章活化能计算的方法，通过计算在C1和C2发生SNAr反应所需活化能的大小来比较两个位置发生反应的难易。尝试揭开最后一层面纱！

利用反应活化能差预测产物情况

基于经验，为避免高估氢键作用，我们用Br-代替OH-，来计算这两个反应位点的活化能.

图3. C1（红）、C2(蓝）活化能以及二者的活化能差值

通过计算我们发现C1发生反应所需的活化能小于C2发生反应的活化能，C1位更容易发生反应。两个位点所需活化能差 = 6.62 kcal/mol。从表1可以知道该反应体系下，基本只能得到C1位反应产物。

表1. 不同活化能差计算得到的产物比例

实验结果如何呢？

我们用事实说话：在25 ℃，化合物（1）在1M氢氧化钠水溶液，四氢呋喃作为溶剂的体系中，C1位优先发生SNAr反应，而C2的氯和C3位的酯基都得以保留，得到唯一的产物：化合物2 [^1,2]（如图4所示）。

图4. 多卤素化合物1的SNAr的反应结果

我们再次综合利用所学的QM知识，提前预测到反应优势产物。这样的思路是不是对您解决化学问题有帮助？

总结一下，对于多卤素芳香底物，我们首先通过计算LUMO和LUMO Map，预测潜在的反应位点及各位点发生反应的优先性。如果不能很好确定位点选择性，或者想进一步预测产物比，我们可以通过计算活化能达到目的。利用QM计算不同位点发生反应所需的活化能，所需活化能越小，该位点发生反应需要跨越的能垒越低，反应越易进行。通过计算两者之间的活化能的差值，运用阿伦尼乌斯公式，可以进一步计算出两个产物之间的比例。