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利用活化能计算预测吡唑氮烷基化的区域选择性

QM魔法小课堂 | 第九章

在上一章的理论课里，我们提到了利用哈蒙德假说，可以构建反应过渡态的结构，计算反应活化能，辅助预测化学反应。小伙伴们是不是都很好奇，想在实际工作中演练一下呢？

我们来看下面这个例子：化合物 1 的烷基化反应（图 1），该烷基化反应会得到的是 1 位还是 2 位的烷基化产物呢？如果得到的是混合物，两者的比例又会怎么样呢？

图 1. 吡唑 N 烷基化的区域选择性

带着这两个问题，我们首先分析一下该反应的进程：碱性条件下，吡唑 NH 去质子转化为 N 负离子，之后发生烷基化。

利用本书第三章学习的静电势图，可以比较吡唑的两个异构体中，NH 的酸性强度，判断哪个 NH 会优先和碱反应形成负离子（图 2 A 和 B）。异构体 A 中的 NH 静电势（281 kJ/mol）略高于异构体 B 中的 NH 静电势（266 kJ/mol），但差异并不显著；而且在这个案例中这点也并无太大意义，因为 NH 被拔氢后，负电荷在两个氮原子上是离域的，因此负离子状态下，两个 N 原子上的 HOMO lobe 大小也非常接近（图 2 C）。

所以，在这个案例中，仅凭静电势图和 HOMO 分布难以判断反应的选择性。同时，由于两个氮原子的邻位分别有不同的取代基，会带来不一样的电子效应和位阻效应。因此我们需要进一步分析，来预测产物情况。

图 2. A 和 B：化合物 1 两种异构体的静电势图；C：化合物 1 被拔氢后负离子的 HOMO 示意图

活化能计算

现在，有请本章节的主人公——活化能计算（Reaction Energy Profile），隆重登场！

活化能计算的基本概念是通过 QM 模拟反应成键或断键的过程，寻找反应过渡态，得到反应的活化能值，利用活化能的大小判断反应的难易，并利用活化能差值计算出不同产物的比例。

再来看我们的例子，吡唑化合物 1 的烷基化反应为典型的 SN₂ 反应，其机理为 N 负离子逐渐接近卤代烷烃，形成 C-N 键，同时发生 C-X 键的断裂。

建立反应模型

以CH₃Br为反应物，我们分别在CH₃Br的C原子与化合物 1 的 N1 或 N2 原子之间模拟 C-N 键的形成，即定义 C-N 之间的距离，从彼此无相互作用的远距离 3.8 Å，逐渐接近至进入共价键作用范围的 1.9 Å，计算这一过程中，系统能量的变化（图 3）。

我们发现 C-N 原子间的距离缩短至 3.0 Å 时，系统能量开始上升，说明反应物分子开始相互作用。键长缩短至 2.1 Å 左右时，能量达到最高点，反应物分子形成了过渡态络合物。之后 C-N 之间逐渐形成稳定的共价键，C-Br 键断裂，系统能量降低，烷基化反应趋于完毕。

利用反应活化能差预测产物比例 

图 3. N1（红）、N2（蓝）活化能以及二者的活化能差值

通过计算，我们发现 N1 位置发生烷基化反应所需的活化能约为 10.77 kcal/mol，N2位置发生反应的活化能约为 9.24 kcal/mol（图 3）。N1 位烷基化所需要的活化能比 N2 位的要高，说明反应更容易发生在 N2 位上。

根据两个反应活化能的差值，我们可以进一步利用阿伦尼乌斯公式（图 4）定量计算两个产物的比例（具体推导可详见本书第八章《站在巨人的肩膀上：哈蒙德假说》）。

根据图 3，N1 与 N2 位烷基化反应的活化能差值 ∆