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QM有机化学课堂
在本书第一章《亲核反应中LUMO计算的应用》的“小试牛刀”部分中我们留下了一个问题：如果将化合物 A 中 5 位的甲基替换成溴、氯、三氟甲基或三氯甲基时，脂肪胺的亲核反应会发生在哪一个碳原子上呢？今天我们就来公布答案（表 1），并为大家介绍 LUMO 的进阶应用！
表 1. 不同取代基化合物 A 的亲核取代结果
先介绍一下这章的主角之一：LUMO+1。LUMO+1 轨道就像是 LUMO 的一个表亲，是能量次低的未占轨道。一般来说 LUMO+1 能级和 LUMO 能级有一定的能量差，所以我们在预测亲核反应时，一般都是优先考虑能量最低的 LUMO 轨道。但是当 LUMO+1 轨道的能量与 LUMO 轨道相对接近时，会对反应结果产生怎样的影响呢？
让我们通过对上述反应的预测与解析，来回答这个问题。
首先我们来回溯一下第一章的分析过程。
从图 1 所示的 LUMO/LUMO+1 的能级与轨道图中可以看到，当 C5 位是甲基时，LUMO显示 C2 位无 lobe 覆盖，而 C6 位和 C4 位都有 LUMO lobe，均会参与亲核反应。但由于胺对 C6 位的烷基化过程是可逆的，因此只会得到 C4 位的产物。将 C5 位的甲基换成氯或溴时，LUMO 轨道的分布相似，同时 LUMO 与 LUMO+1 的能量差也都较大，因此我们只需要考虑它们的 LUMO，并推测 5-Br 和 5-Cl 的化合物 A 均会选择性地发生 C4 位亲核取代。
图 1. 不同取代基化合物 A 的 LUMO 和 LUMO+1 能级能量及轨道图
当 C5 位的取代基变成三氟甲基时，LUMO 轨道的分布较之前的三种取代基发生了明显变化。其中 LUMO lobe 延伸到了 C2 上，表明 C2 也开始有参与亲核反应的可能性。这个底物还有两个独特之处：首先，LUMO 与 LUMO+1 能级的能量差很接近，需要进一步参考 LUMO+1 能级—我们可以看见在该能级下 C2 上亦有明显的 lobe 覆盖；其次，三氟甲基和进攻 C4 位的亲核试剂存在空间位阻效应。因此我们推测 5-CF3 的化合物 A 会丧失亲核取代的选择性，同时获得 C2 和 C4 位的取代产物。
当 C5 位的取代基变成三氯甲基时，LUMO 与 LUMO+1 的能级差再次扩大，我们优先考虑 LUMO 能级。此时，C6 位已经没有 LUMO lobe，仅剩 C4 和 C2 位参与亲核反应。5-CCl3 对 C4 位的位阻效应会比 5-CF3 更明显，因此推测我们很可能只会获得 C2 位的亲核取代产物。
在这一系列的例子中，可以看到 QM 运算会充分考虑不同取代基对杂环产生的影响，并体现在分子轨道的分布与能级能量差的变化上。通过有针对性地考察 LUMO 和 LUMO+1，我们就能很好地解释以及预测，二氯嘧啶或类似化合物参与亲核取代反应时的选择性问题。
根据LUMO分子轨道的分布，我们可以判断亲核反应优先发生的位点，以此为依托，还能进一步推测出更合理的反应机理。
在大学教材《杂环化学》第二版中，作者为了解释化合物 B 的氨基化反应[1]，提出了一个如下图 2 所示的机理：首先在强碱作用下消去溴化氢，并进一步攫氢形成苯炔阴离子；然后氨基钠对苯炔进行亲核加成，得到最终的氨基嘧啶产物。
图 2. 化合物 B 的氨基化反应：生成苯炔类似物中间体
熟悉有机化学的你会不会有一种不合理的感觉？一个氨基负离子进攻一个含有负离子的活性中间体？那么，是否能有更加合理的机理解释这个反应呢？以下，让我们借助量子化学计算，尝试寻找一个更合理的解释。
这一案例同样是一个亲核反应，让我们先看一下底物本身的 LUMO 和 LUMO map：
图 3. 化合物 B 的 LUMO 和 LUMO map
我们可以很清晰地看到，化合物 B 的 LUMO lobe 只覆盖了 C4 和 C6 位，和溴原子相连的 C5 上并不存在 LUMO lobe。而 LUMO map 告诉我们，C6 位 LUMO lobe 更易接近，被亲核进攻的概率更大。因此，氨基负离子容易加成在化合物 B 的 C6 位上。基于此，如图 4 所示，我们可以提出一个更合理的反应机理：生成氨基负离子中间体，离去溴化氢得到最终产物。
图 4. 化合物 B 的氨基化反应：生成氨基负离子中间体
总结一下，对于较为复杂的亲核取代反应的底物，我们可以优先通过 QM 计算考虑底物的 LUMO lobe 分布。当 LUMO+1 能量与 LUMO 接近时，需要同时考察 LUMO+1 lobe。
同时，综合考虑底物的空间效应，参考底物本身的 LUMO map，不仅可以帮助我们合理预测反应的发生位置，还可以让我们更准确地理解反应机理。
本期我们继续留一个案例供大家思考：
大家知道，化合物 C 和锂化的苯丁酮化合物反应会得到 C2 位亲核取代的产物 D。但McDonald 等人[2]在 2006 年的一篇发表在 Tetrahedron Lett. 上的文献报告了化合物 C 与锂化二硫缩醛，通过远程取代（tele-substitution）反应，生成了 C6 位二硫缩醛取代的 2-氯吡嗪化合物 E。在此我们给出化合物 C 的 LUMO/LUMO+1 和 LUMO map/LUMO+1 map的图示，聪明的你一定可以推测一下上述实验结果背后的原因！[3]
图 5. 化合物 C 的 LUMO，LUMO+1 能级及相应的 LUMO map，LUMO+1 map
参考文献：
[1] J.A. Joule & G.F. Smith, Heterocyclic Chemistry 2nd Edition. Wokingham, Berkshire, England: Van Nostrand Reinhold Company Ltd., 1972; pp 131.
[2] J.E. Torr, J.M. Large, P.N. Horton, M.B. Hursthouse, E. McDonald, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 31.
[3] 答案见本书第十九章《揭开 2,3-二氯吡嗪远程取代反应的面纱》。