QM有机化学课堂

利用构象分析和HOMO Map辅助反应产物预测

QM魔法小课堂 | 第四章

各位好学的小伙伴们，我们QM魔法小课堂又回来啦！

之前的三章内容，我们聊了很多芳香杂环上发生的反应，大家也对HOMO、LUMO这些常见的量子化学概念渐渐熟悉起来，并没有想象中那么难吧？

今天我们来看一例底物是饱和六元环的反应。如图一所示，对多取代的哌啶进行烷基化反应，4-位甲基化后这个手性中心的构型是R构型还是S构型呢？

图一. (2R,4S)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸甲酯的烷基化反应

涉及到饱和六元环，尤其是手性构型相关的反应，往往需要提前考虑反应物的空间立体结构。

船式、椅式、半椅式，老师让你画的结构转换图、能量变化图还记得吗？

这还没完，取代基是处于平伏键还是直立键？

OK，你说应该在平伏键，那有多个取代基的情况呢，怎么考虑彼此之间的空间位阻效应呢？ 

同时考虑这么多变量和参数颇有挑战性。

今天我们的QM小课堂买一送一，给大家讲讲如何同时利用三维的构象分析，和HOMO Map这一工具，分步解决图一中烷基化产物手性预测的问题。学到就是赚到哦！

利用“构象分布”计算底物的低能构象

第一步，我们利用计算软件Spartan中“构象分布”（Conformer Distribution）的功能，获得这个多取代哌啶的优势构象，即图二-a。我们可以看到，1-和4-位的甲基甲酸酯都处于平伏键位置，这也基本和我们的认知一致（N-Boc、N-酰基一般都处于平伏键的位置），而2-位的甲基由于受到1-位N-甲基甲酸酯的影响，处于直立键位置。

图二. a. 底物低能构象  b. 底物中间体4-位去除氢原子  

 c.量化计算后所得底物中间体烯醇形式的构象  

d. 量化计算后所得底物中间体烯醇负离子的HOMO

利用量化计算反应中间体的构象

第二步，我们需要仔细分析反应进程。这一个烷基化反应，主要是靠强碱LDA拔去4-位酯基α碳上的氢原子，形成碳负离子。所以这里，我们去除4-位氢原子，得到碳负离子中间体的初始结构（图二-b），再用量化方法计算该中间体的平衡构象以及HOMO，结果如图二-c和图二-d所示。

是的，尽管我们输入的是一个sp³杂化状态的4-位碳负离子（图二-b），但是量化计算评估到该碳负离子紧挨着酯基，会产生共轭效应，所以实际上这个中间体会是一个平面的、sp²杂化状态的4-位烯醇负离子（图二-c）。可见量化计算是很靠谱的！

利用HOMO Map判断碘甲烷进攻方向

第三步，图二-d显示，这个中间体的4-位碳有着毋庸置疑的最大的HOMO lobe，而且上下侧的HOMO lobe大小很接近，碘甲烷会从哪侧进攻呢？有些经验的同学已经发现，从下侧进攻应该会被2-位的甲基阻挡吧？对，这样可能会产生1,3-diaxial interactions（这是syn pentane interactions的一种典型代表，详见文献[3]）接下来我们会使用HOMO Map这一工具，进一步证实你的猜测！

图三. 底物中间体烯醇负离子的HOMO Map及上、下侧视图

注：HOMO Map是将HOMO映射到分子形状表面；Inaccessible Markers (dots)为分子表面某些区域所覆盖的密集点

在HOMO Map中，由绿色至红色区域，绿色表示该HOMO lobe更容易接近，发生亲电反应的概率更大。同时Spartan软件提供了一个很有用的参数，就是“不可接近标识”（Inaccessible Markers），具体表现为分子表面某些区域会覆盖有密集点，表明该区域无法接近。从图三中我们可以观察到，4-位平面的下侧，由于受到2-位甲基的挤压，完全被密集的“不可接进标识点”覆盖，表示反应物无法从下侧接近HOMO lobe，而4-位上侧的进攻方向则毫无障碍，这就非常直观地验证了我们之前的判断，碘甲烷只能从底物4-位的上侧进攻，最终我们会得到4-位R构型的产物（图四）。

图四. 底物4-位烷基化得到(2R,4R)-2,4-二甲基哌啶-1,4-二羧酸甲酯

本次小课堂，虽然分析量很大，可是思路还是很清楚的，你都跟上了吗？

总结一下，对于涉及饱和六元环的反应物，我们可以利用计算软件评估取代基的位置以及底物的低能优势构象，再结合我们已经学过的HOMO，同时充分考虑原子体积的影响，就可以直观地判断空间位阻效应，正确预测产物的构型。

小试牛刀

今日的课后习题我们来看一个类似的案例。

上图所示反应中，对连接着氰基的1-位碳进行烷基化。按照我们今天分析的步骤，可以很容易地预测产物中1-位的构型哦！从底物的低能构象里可以看到，拔氢后的1-位碳上、下侧的HOMO lobe大小接近，然而下侧方向由于受到4a-甲基的影响（同样也是syn pentane interactions），碘甲烷只能从上侧进攻，最终得到1-位R构型的产物。

温馨小提示：

插播完HOMO Map与构象分析，接下来的两个章节，我们会为大家介绍，如何对多取代的杂环分子进行逆合成分析，设计合理的合成路线，敬请期待！

本文由石谷沁、王秋月、潘东、赖光华、卫小文编撰。

参考文献：

[1] Warren J. Hehre (2003). A Guide to Molecular Mechanics and Quantum Chemical Calculations. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.

[2] Spartan '18 Tutorial and User's Guide (2019). Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.

[3] R. W. Hoffmann, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 1124.