QM有机化学课堂

亲电反应中HOMO计算的应用

QM魔法小课堂 | 第二章

亲电反应是有机合成中的一大基础反应类别；

芳香亲电取代是向芳香环系引入官能团的重要方法。

亲电取代产物预测

我们都学过，芳香环上已有的官能团，会对后续的取代反应产生不同的影响。以最基础的苯环为例（图一），含致活基团（供电子基团，如甲氧基）时我们会主要观察到邻对位被取代的情况；含致钝基团（吸电子基团，如硝基）时则会主要观察到间位被取代的产物；同时也存在虽含致钝基团，但仍会主要观察到邻对位被取代的产物的情况。

图一. 不同苯环衍生物上亲电取代反应发生的位点

你一般都是用什么方法预测各类底物的亲电取代产物呢？

分析电子效应，空间效应，画共振式，还是计算分速度系数？

对于结构相对简单的分子，你可能还挺胸有成竹的。那么复杂一些，含多种取代基的杂环系统呢？

来，这次我们以最常见的卤代反应为例：

如图二所示，底物A中，卤素更容易上在含氯的哒嗪环还是含甲基的吡唑环上？再看底物B，是稠环，卤代反应又会发生在哪里？底物C，这次倒是可以肯定，卤代反应一定是在咪唑上，那主产物在2位还是3位呢？

图二. 复杂芳香杂环上可能发生卤化反应的位点

答案似乎不是那么显而易见了？怎么办？

本次QM小课堂给你一些新思路！

小课堂，新思路

在第一节小课堂中，我们提到了前线轨道理论。这里我们再复习一下基本概念。

“在前线轨道理论中，化学反应的发生，是因为两个反应物之间的最高占有轨道HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital)和最低未占轨道LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) 相互吸引，进而发生电子转移，导致反应发生。”

上一次我们以亲核反应为例，通过计算底物上LUMO lobe的位置，成功预测了亲核反应的位点。举一反三，在亲电反应中，亲电试剂自然是进攻底物上HOMO lobe最大的地方。

这么一想总算有了点头绪，有QM魔法棒那还不容易吗？大手一挥，先把三个底物的HOMO算出来。

图三. 底物A、B、C 的HOMO示意图

(每张HOMO示意图中，左侧为该分子的轨道能级图，红色标注的为HOMO能级；右侧为HOMO能级下的轨道示意图) 

如图三的HOMO示意图可见，底物A中，哒嗪上只有C5’位有HOMO lobe覆盖，并且明显小于C4位上的HOMO lobe，因此可以预判主要得到吡唑环上的卤代产物。底物B中，苯环上的HOMO lobes明显小于稠环上的两个位点，其中C3位上的HOMO lobe有着绝对优势，可以预判得到C3位取代的主产物。

一切都很顺利嘛！直到看到了底物C的HOMO图…… C2、C3位都有很明显的HOMO lobes，二者区别不大，所以我们具体会观察到怎样的产物情况呢？是会得到混合物还是单一产物？如果是单一产物，又会发生在哪个位点呢？

 接下来，我们还有妙招！

除了HOMO，我们还可以计算碳原子的核磁共振图谱，两者结合给出进一步判断。

图四. I：底物C的HOMO、碳谱化学位移值结合图 II：计算所得碳谱图 III：底物C的氯代反应

结合底物的HOMO以及计算得来的碳谱（图四），我们发现C2 (122.5 ppm)与C3 (111.3 ppm)位移值差距明显，C3位移值更低，故我们预判会观察到C3位被卤代的主产物。这与实际反应情况是完全相符的！ 

好了，今天的小讲堂就到这里啦！总结一下，在亲电反应中，我们可以通过计算底物的HOMO图，结合¹³C NMR进一步考量和确认底物上的反应位点。最重要的是，我们可以通过计算，预测从哪个底物出发更有可能得到我们想要的产物！

怎样玩转魔法棒，就看你的喽！

小试牛刀

本期结束，我们也有一个小问题供大家课后思考：

在对芳香底物D的溴代反应进行位点预测时，应用我们刚刚学会的思路，首先查看底物的HOMO示意图，可以发现C5位基本没有HOMO lobe，故先排除C5位发生卤代的可能性。C6与C7位的HOMO lobes都很明显；再看¹³C NMR，C6（117.8 ppm）与C7（120.8 ppm）的化学位移值也很相近；同时，该如何衡量C8位甲基的空间位阻效应呢？反应会发生在哪里呢？

我们后续将为你介绍，在这种情况下，更精确的方法预测，敬请期待！

温馨小提示：

下一章节我们会介绍静电势能和pKa在量子化学分析中的应用！记得来学习探讨哦！

本文由王秋月、石谷沁、王坚、卫小文编撰。

参考文献：

[1] Warren J. Hehre (2003). A Guide to Molecular Mechanics and Quantum Chemical Calculations. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.

[2] F.A. Carey & R.J. Sundberg (2007). Advanced Organic Chemistry Part A: Structure and Mechanisms. New York, NY, USA: Springer Science+Business Media, LLC. Pg.771-779

[3] M. Kruszyk, M. Jessing, J.L. Kristensen, M. Jorgensen, J. Org. Chem. 2016, 81, 5128