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应用 QM 研究重氮转移反应的机理

QM魔法小课堂 | 第二十四章

1,2,3-三氮唑是药物化学中的常见骨架，具有该结构的化合物往往呈现广泛的生物活性。1,4-取代的 1,2,3-三氮唑作为基本的药效团，具有多功能性（图 1）：它可以作为特定功能基团的生物等效替代物；作为分子支架，它调节其他药效基团维持活性构象；可以作为药效基团原件的链接单元；基于其对蛋白酶的稳定性，发挥拟肽作用；在多种情况下作为连接子发挥作用，比如作为 PROTACs 的连接子；药物载体的连接子；靶向结合物或者探针的连接子等等^[1]。

图 1. 1,2,3-三氮唑骨架在药物合成中应用示例

1,2,3-三氮唑结构一般通过传统的[3+2]环加成反应，以及近些年由 Sharpless 教授提出的Click chemistry（图 2）构建。两种方法都需要叠氮化合物作为起始原料，而叠氮基为高活性官能团，常具有剧毒和易制爆的特性，因此，安全制备和使用叠氮化合物至关重要。

图 2. 1,2,3-三氮唑骨架构建示例

2019 年，中科院上海有机所的董佳家教授和 Sharpless 教授在 Nature 上发表了一种安全高效制备各种叠氮化合物的全新方法，并将其用于模块化 Click 反应，构建含上千个分子的化合物库（图 3）^[2]。

图 3. 发表在 Nature 上的重氮转移反应

文中介绍的磺酰氟类化合物 FSO₂N₃（氟磺酰基叠氮），表现出对于一级胺官能团异乎寻常的重氮转移反应性。相对于传统的重氮转移反应，该反应呈现诸多优点，如室温即可以进行，反应底物是化学计量（1:1）的，短时高效转化，方法适用于所有的一级胺，包括叔丁基伯胺都可以实现接近化学计量转化。本节 QM 课堂，我们就对该重氮转移反应进行学习探讨。

反应机理探讨

我们知道，叠氮基团是两性基团，其亲电性使它与胺作为亲核试剂的重氮转移反应成为可能。首先，我们需要判断胺基的亲核进攻发生在叠氮的哪个氮原子上（图 4）。

图 4. 磺酰氟叠氮 LUMO 示意图

首先计算磺酰氟叠氮的 LUMO 和 LUMO map，结果如图 5 所示。可以看到三个 N 原子的LUMO lobe 大小顺序 N-3 > N-2 > N-1，而 LUMO map 清晰的显示出 N-3 比 N-2 更容易被接近，因此胺的亲核进攻更倾向于发生在N-3上。这与2014年发表在Tetrahedron Lett. 的“Mechanistic studies on the diazo transfer reaction”文章阐述的 ¹⁵N 同位素标记实验的结果一致^[3]。

图 5. 磺酰氟叠氮的 LUMO 和 LUMO map 示意图

计算模型构建

下面我们开始建立这个反应的计算模型。文章中的实验结果表明，水在重氮转移反应中起到了关键的作用。在前期大量 QM 计算的基础上，我们认为胺基对叠氮加成是一个分步机理，而非协同机理（图 6）。首先胺进攻磺酰氟叠氮的 N-3，接下来通过一个水分子参与的七元环过渡态，将一个氢原子转移到磺酰氟叠氮的 N-1 原子上。

图 6. 胺基对叠氮加成的可能机理

第一步计算

我们首先建立胺基进攻步骤的 QM 计算模型。经过前期计算分析，我们发现在这样的一个模型中，水的参与至关重要。胺的氮原子直接进攻磺酰氟叠氮的 N-3 原子，在没有水参与的情况下活化能大于 20 kcal/mol。而在这个模型中加入一分子水，通过分子间氢键作用来同时稳定叠氮和胺，将 N-N 键的距离变化设定为从彼此间无相互作用的 2.4 Å 到足以形成共价键的距离1.5 Å，步长 0.1 Å。计算结果表明水分子的参与能够大大降低该步的活化能，其能垒只有不足5 kcal/mol（图 7-1）。

图 7-1. 经由水分子辅助的胺基进攻叠氮 N-3 原子的能量变化曲线

图 7-2. 经由水分子辅助的氢原子转移的能量变化曲线

接下来，我们以 N-N 键成键后，最低能量的结构作为接下来氢原子转移步骤的起点，计算这一步的活化能。结果表明该步的活化能也只有约 15 kcal/mol，在室温下同样能够顺利发生（图 7-2）^[4]。

我们分别选取两个过程中能量最高点的结构，选择 Transition State Geometry 计算更加精确的过渡态能量，同时通过频率分析计算过渡态的虚频。结果表明两个过渡态结构均有且只有一个虚频，分别为 i136 cm^-1 和 i1280 cm^-1，见图 8。虚频相对于红外波谱中能观测到的各种分子振动的频率，并不是一个真实存在的频率。我们可以将其看做反应过渡态的结构，在向其能量最低状态运动的趋势，而将这个趋势近似为简谐运动时，所得到的频率即为虚频。当虚频只有一个时，我们可以认为在该点上的运动趋势仅有一组，即分别向着两个能量最低的状态运动（起始物和生成物），这意味着计算出的过渡态是合理的。

图 8.  胺基进攻叠氮 N-3 原子和氢原子转移步骤的过渡态结构及虚频136 cm^-1 (左)  1280 cm^-1 (右)

第二步计算

我们接下来计算第二步，即磺酰氟叠氮的 N-N 键断裂，以及第二个氢原子通过水分子，转移到磺酰氟叠氮 N-1 原子上的过程。经过计算，在没有水分子参与的时候，叠氮基团无法捕获到氢原子，导致反应无法发生。而在水分子参与其中时，这样一个过程的活化能约为 20 kcal/mol。这一步具有整个反应历程中最高的能垒，说明这一步是整个反应的决速步（Rate-Limiting Step）。对过渡态结构进行频率分析同样只得到了一个虚频，为 i239 cm^-1，证实了这样一个过渡态的合理性（图 9）。

图 9. 磺酰氟叠氮 N-N 键断裂，氢原子转移并生成终产物的势能变化曲线

我们将起始物种的相对能量设为零，得到的反应中间体及过渡态的能量绘制在一张图中，即得到了这个重氮转移反应的势能剖面图，如图 10 所示。我们可以看到，反应的各个分步的能垒都很低，产物具有最低的能量，并且最后一个步骤的逆向过程会有约有 30 kcal/mol 的能垒，这样的差值意味着整个反应进程在室温下是不可逆的^[4]。

图 10. 重氮转移反应的势能剖面图

这个例子展示了一个通过 QM 计算来推测反应历程的完整过程。首先，我们根据经验得出可能的机理和分步反应的第一个过渡态，并通过活化能计算得到该步反应的势能变化曲线，并通过频率分析的手段，验算虚频对过渡态的合理性进行进一步的确认。接下来我们以该过渡态产物的构型出发，重复上述这一过程，直到反应的过渡态能够导向最终产物，同时也再一次指出水在反应中的重要作用。这为我们系统的研究反应机理提供了一个得力的手段，希望大家能从这个例子中得到借鉴，并应用到自己的工作中去。

小试牛刀

大家都知道，二氧化碳和水反应会生成碳酸，一个不可或缺的反应。那么你知道在一个碳酸分子形成过程中，有几个水分子参与么？[5][6][7]

              iFreq 732 cm^-1                            iFreq 1032 cm^-1                                iFreq 39 cm^-1 (不相关振动)

参考文献：

[1] X.Y. Jiang, X. Hao, L.L Jing, G.C Wu, D.W. Kang, X.Y. Liu, P. Zhan, Expert Opin Drug Discov, 2019, 14, 779.

[2] G.Y. Meng, T.J. Guo, T.C. Ma, J. Zhang, Y.C. Shen, K.B. Sharpless, J.J. Dong, Nature, 2019, 574, 86.

[3] A.K. Pandiakumar, S.P. Sarma, A.G. Samuelson, Tetrahedron Lett. 2014, 55, 2917.

[4] D.C. Young, Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems, Wiley, New York (2001).

[5] M.T. Nguyen, G. Raspoet, L.G. Vanquickenborne, J. Phys. Chem. A 1997, 101, 7379 (Molecular Orbital Model: Water self catalysis, n = 3).

[6] R.K. Lam, A.H. England, A.T. Sheardy, O. Shih, J.W. Smith, A.M. Rizzuto, D. Prendergast, R.J. Saykally, Chem. Phys. Lett., 2014, 614, 282. (First Principles Molecular Dynamic Model and X-Ray Absorption Spectroscopy: Hydration number = 3.17)

[7] S. Lindskog, Pharmacol. Ther., 1997, 74, 1. (Zn⁺⁺ Catalysis, n = 1)