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亲电卤代反应的区域选择性预测方法

QM魔法小课堂 | 第十七章

在第二章《亲电反应中HOMO计算的运用》的“小试牛刀”部分我们留下了一个问题：通过分析芳香底物D的HOMO和13C NMR，可以发现该化合物的C6和C7位的HOMO lobe大小以及13C的化学位移都很接近，没有显著差别。这种情况下做亲电溴代反应，大家可能会推测得到C6、C7位的溴代混合物，这也与我们传统理论中的定位效应相符合。但是实际情况是只得到了C7位的溴代产物，是不是让人大跌眼镜？那么怎么去解释这一结果呢？

图1：化合物D的HOMO & 13C NMR示意图

亲电卤代区域选择性——反应活化能计算

通过第九章《利用活化能计算预测吡唑氮烷基化的区域选择性》的学习，我们知道在HOMO与碳谱都无法有效区分反应位点的情况下，可以利用活化能计算辅助预测反应选择性，那么就让我们在这个案例中也尝试一下吧。

为了节省计算时间，我们用NCS代替NBS，分别计算了C6、C7位卤代反应的活化能。我们发现C6位发生卤代反应所需要的活化能约为36.21 kcal/mol，而C7位发生卤代反应的活化能约为34.08 kcal/mol（图2），C7位卤代所需要的活化能比C6位所需要的活化能要低，说明反应更容易发生在C7位。

图2：C6、C7位卤代反应活化能

我们还可以通过计算活化能差值，得到两个产物的大概比例。根据图3的阿伦尼乌斯公式，由于C7位卤代与C6位卤代的活化能相差2.13 kcal/mol，可以计算出C7位和C6位卤代产物比例约为113 : 1，这也就很好地解释了为什么只得到C7位的产物。

图3：利用阿伦尼乌斯公式计算产物比例

一般来说，活化能计算要求我们对反应机理理解较为深入，建立准确的反应模型的要求更高，计算时间也比较长^[2,3]。那么有没有更方便、更省时的方法用于准确预测这类反应的区域选择性呢？

亲电卤代区域选择性——卤代正离子相对能量计算

2018年，Jørgensen 等人在 Chem Sci 上报道开发了 RegioSQM 软件^[1]，用以快速预测芳环亲电取代反应的区域选择性。RegioSQM 的工作原理是先将芳环上的碳氢进行质子化，再利用PM3半经验方法计算出拥有最低自由能的碳（溶剂环境为氯仿），从而认为该碳原子是最具有亲核性的碳原子（图4）。不过在此案例中，利用 RegioSQM 来预测化合物 D 卤代的区域选择性时，也得出生成混合物的结论。